Вы - курьер. Во время очередной доставки какого-то пакета,

на вас нападают бандиты и оставляют умирать в пустыне.

Совершенно случайно, вас находит добрый робот Виктор и доставляет врачу.

Врача зовут Митчел, раньше он жил в убежище 21,

но затем поселился в городке Гудспрингс. Он ставит нашего героя на ноги

и дарит ему свой пип-бой (такой же, как был у нас в Fallout 3). 
При желании, вы сможете пройти обучение, но это не обязательно.
Вашей главной задачей являеться выяснить, кто на вас напал и что было в пакете,

который вы должны были доставить, но основная сюжетная линия завязана на важном

стратегическом объекте - дамбе Гувера. Дамба обеспечивает водой и

электричеством весь Нью-Вегас и неудивительно, что за неё сражаются

две основные фракции в игре - это НКР (Новая Калифорнийская Республика)

и работорговцы "Легион Цезаря". Естественно, и у обычных жителей Нью-Вегаса есть свой интерес. 
Кстати, в Fallout: New Vegas эта сюжетная линия позаимствованна из игры Van Buren -

закрытого проекта компании Black Isle Studios.

Квесты

В Гудспрингс, одной из проблем местных жителей являются ящеры Гекко,

которые мешают водоснабжению. Вы легко выполните этот квест, перебив всех тварей.

Второй проблемой являются Пороховые Бандиты, требующие от местных жителей сдачи беглеца.

Этот бедолага прячется в туалете и перед нами встанет выбор - заложить его бандитам или уговорить

поселенцев отбить нападение. При втором варианте, тактика боя будет зависеть от уровня ваших навыков.

При прокаченном умении "Взрывчатка", вы сможете выпросить у местного торговца динамит,

а при развитом навыке "Скрытность", вы сможете устроить засаду.

Стоит ометить, что все ветки диалогов теперь открыты сразу, вне зависимости от шанса на успех,

т.е. спросить торговца о взрывчатке вы сможете в любом случае, но успех будет зависеть от уровня вашего навыка.

После выполнения любого квеста, вы получите награду, соответсвующию вашему навыку "Бартер". 
Подобно Fallout 3, за сделанный выбор игрок расплатиться кармой, но здесь есть приятная новость:

добавлена репутация для каждого населенного пункта в отдельности, как это было в Fallout и Fallout 2. 

Монстры

Стало известно, что в игру вернуться Гекко (ящеры из первых частей) и Найткины.

Найткины превратились в шизофреников из-за длительного использования Стелс-боя.

Они отключает его, прежде чем напасть на вас с дубиной. Если они в стелсе, вы не видите их в режиме VATS.

Также добавятся некоторые виды супер-мутантов - например Табита. Табита -

сошедший с ума супер-мутант с очками в форме сердечек и прической женщины-блондинки

в стиле 1950-х годов. Супер-мутанты, к слову, будут различаться своими умственными способностями -

некоторые будут совсем тупыми, а другие будут весьма интеллектуальны.